2025-03-13
隨著制藥行業(yè)對生產(chǎn)效率與產(chǎn)品質(zhì)量的要求日益嚴(yán)苛，傳統(tǒng)批次生產(chǎn)模式逐漸顯露出局限性，而連續(xù)制造憑借其高效、靈活和資源節(jié)約的特性成為行業(yè)焦點。在這一轉(zhuǎn)型中，過程分析技術(shù)(Process Analytical Technology, PAT)作為實時監(jiān)控與質(zhì)量控制的基石，成為推動連續(xù)制造落地的核心技術(shù)之一。
什么是PAT?
2004年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布《21世紀(jì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范——基于風(fēng)險的方法》，正式啟動過程分析技術(shù)（PAT）倡議，其核心是通過實時監(jiān)測、數(shù)據(jù)分析和反饋控制，實現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計”(QbD)的理念，旨在通過工藝開發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量保障體系的創(chuàng)新，降低藥品制造中的公共衛(wèi)生風(fēng)險。
PAT以實時數(shù)據(jù)采集與分析為核心，聚焦關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和關(guān)鍵過程參數(shù)（CPP）。通過傳感器、模型算法與自動化控制的結(jié)合，確保生產(chǎn)過程中質(zhì)量指標(biāo)的穩(wěn)定性，減少批次失敗風(fēng)險。
簡而言之，PAT是一個基于實時產(chǎn)品質(zhì)量屬性和過程理解的監(jiān)測控制系統(tǒng)。
PAT通常包括以下技術(shù)模塊：
PAT在連續(xù)制造中的應(yīng)用
在連續(xù)制造中，過程分析技術(shù)（PAT）的應(yīng)用至關(guān)重要，因為它能夠?qū)崿F(xiàn)對生產(chǎn)過程的實時監(jiān)控和動態(tài)控制，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和工藝的穩(wěn)定性。以下是PAT在連續(xù)制造中的主要應(yīng)用：
實時質(zhì)量監(jiān)控
工藝優(yōu)化與控制
減少生產(chǎn)中斷
支持質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）
數(shù)據(jù)整合與智能化生產(chǎn)
資源節(jié)約與可持續(xù)發(fā)展
PAT實現(xiàn)的三大層級
感知層
利用在線紅外、拉曼光譜等傳感器實時采集溫度、壓力等數(shù)據(jù)，彌補傳統(tǒng)離線檢測的滯后性。
分析層
通過機器學(xué)習(xí)或多元統(tǒng)計模型，識別數(shù)據(jù)異常并預(yù)測質(zhì)量趨勢。如化學(xué)合成反應(yīng)中，動態(tài)分析反應(yīng)物濃度變化以優(yōu)化反應(yīng)條件。
控制層
將分析結(jié)果反饋至執(zhí)行機構(gòu)，自動調(diào)節(jié)參數(shù)。例如，在生物制藥發(fā)酵過程中，實時調(diào)整供氧量以維持最佳代謝環(huán)境。
目前應(yīng)用最廣泛的PAT檢測技術(shù)是近紅外光譜(NIR)和在線激光粒度儀。圖2展示了OSD生產(chǎn)中常見的PAT工具和具體應(yīng)用場景。
圖2.常見的PAT工具和OSD生產(chǎn)過程中的應(yīng)用
圖3. 幾種PAT工具實物
上述PAT工具可根據(jù)實際應(yīng)用需求組合應(yīng)用。同時，隨著光譜及測量技術(shù)的進步，越來越先進的PAT工具在實驗室研究和工業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮著越來越重要的作用。
PAT落地的關(guān)鍵挑戰(zhàn)
盡管PAT技術(shù)優(yōu)勢顯著，但其大規(guī)模應(yīng)用仍面臨多重挑戰(zhàn)：
數(shù)據(jù)整合復(fù)雜性
多源異構(gòu)數(shù)據(jù)的實時解析需要強大的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施。
法規(guī)與標(biāo)準(zhǔn)適配
PAT監(jiān)管框架和標(biāo)準(zhǔn)尚在完善中。
技術(shù)門檻與成本
需要對物料特性和化學(xué)計量學(xué)深入理解的技術(shù)團隊。
PAT的應(yīng)用案例
近紅外光譜(NIR)在連續(xù)直壓系統(tǒng)上的應(yīng)用
如圖4所示，在連續(xù)混合機出料口的NIR設(shè)備，可實時監(jiān)控混合過程中API與輔料的混合均勻度及水分含量，并且數(shù)據(jù)可以直觀顯示(圖5)。
在線激光粒度儀在流化床上的應(yīng)用
在線激光粒度儀(圖6)能夠?qū)崟r監(jiān)測流化床中顆粒的粒度分布，獲得顆粒實時狀態(tài)(圖7)。
PAT技術(shù)的出現(xiàn)進一步推動了藥品開發(fā)、制造和質(zhì)量保證的創(chuàng)新。通過21世紀(jì)cGMP的推動和2004年FDA PAT指南的發(fā)布，行業(yè)期待在藥物生產(chǎn)的全過程中更廣泛地實施PAT。這些舉措旨在鼓勵制藥行業(yè)利用新技術(shù)進步來提升產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率。盡管有人可能會認為PAT的全面實施需要時間，但不可否認的是，PAT已經(jīng)為制藥行業(yè)帶來了顯著的變革和挑戰(zhàn)。
當(dāng)前在國家倡導(dǎo)“智能制造”的大背景下，制藥行業(yè)也從傳統(tǒng)的人工決策控制向更先進的過程控制轉(zhuǎn)變。工藝過程中集成先進的PAT 工具，輔助以模型預(yù)測控制（MPC）系統(tǒng)可實現(xiàn)過程自動化控制。MPC 概念包括線性過程模型與PAT在線監(jiān)測系統(tǒng)的組合，基于適當(dāng)?shù)目刂撇呗裕Ｐ涂刂坪头悄Ｐ涂刂疲┮詧?zhí)行既定的結(jié)果輸出。
溫州市金榜輕工機械有限公司是制藥行業(yè)領(lǐng)先的解決方案提供商，專注于推動連續(xù)制造與PAT的深度融合與創(chuàng)新應(yīng)用。在制藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級的關(guān)鍵時期，我們深知連續(xù)制造的高效性和PAT的實時性對提升產(chǎn)品質(zhì)量、優(yōu)化生產(chǎn)流程和降低生產(chǎn)成本的重要價值。憑借多年的技術(shù)積累和行業(yè)經(jīng)驗，我們?yōu)榭蛻籼峁墓に囋O(shè)計、設(shè)備選型到系統(tǒng)集成的一站式解決方案。我們的連續(xù)制造系統(tǒng)配備先進的PAT工具、高性能在線傳感器和智能化數(shù)據(jù)采集與處理系統(tǒng)，可實時監(jiān)測產(chǎn)品狀態(tài)，實現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動化控制與優(yōu)化。
“推動醫(yī)藥制造能力系統(tǒng)升級”是“十四五規(guī)劃”五大重點任務(wù)之一，發(fā)展先進生物醫(yī)藥制造技術(shù)是當(dāng)前乃至今后國家大力倡導(dǎo)的方向。原料藥是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ)，結(jié)晶工序作為原料藥產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，PAT的引入有助于深化對原料藥結(jié)晶過程和產(chǎn)品質(zhì)量的理解，提高對生產(chǎn)過程的控制，從而最終保障原料藥的產(chǎn)品質(zhì)量，未來必將在制藥領(lǐng)域得到更充分的發(fā)展與應(yīng)用。
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